Malaria

17min

Ophiocordyceps unilateralis es un hongo, pero un hongo un poco particular que infecta a un tipo específico de hormigas.1Esta hormiga fue descubierta en 1859 por Alfred Russel Wallace, quien es, sin duda, mi científico favorito. Se lo considera codescubridor de la teoría de la evolución junto con Charles Darwin. Hizo dos viajes por el mundo, con los que alimentó colecciones de animales e insectos importantísimas. Luego del primero, cuando estaba de regreso, su barco se incendió y perdió todo. Durante la segunda expedición, en 1854, le escribió a su madre contándole cómo armaban las colecciones luego de un día de exploración: “Normalmente regresamos con unos cincuenta o sesenta escarabajos y otras especies, algunos muy raros y hermosos… Nos bañamos, nos cambiamos de ropa y nos sentamos a matar y clavar los insectos con los alfileres. Charles se encarga de las moscas, chinches y avispas. Todavía no confío en él para los escarabajos”. Y no sólo las infecta, sino que las convierte en zombis. Después de infectar a la hormiga, el hongo va creciendo dentro de su cuerpo, consumiendo sus nutrientes y alterando su comportamiento. Cosa nada menor, porque las hormigas tienen comportamientos muy complejos que les sirven para generar estructuras sociales, buscar comida y reproducirse. Aproximadamente luego de una semana de infección, el hongo comienza a controlar el comportamiento de la hormiga haciendo que abandone su nido y sus caminos conocidos, y suba por el tallo de alguna planta hasta una altura de 25 centímetros del suelo, donde la temperatura y la humedad son ideales para que el hongo crezca. Al llegar a esa altura, hace que la hormiga muerda una hoja y, trabando su mandíbula, quede ahí atrapada. En ese momento, el hongo, que creció muchísimo y ahora forma una bola en la cabeza de la hormiga, comienza a emerger y libera sus esporas, que es la forma en la que se reproducen los hongos. Entonces, una lluvia de esporas cae por encima del camino que recorren sus compañeras de hormiguero, infectándolas y, claro, zombificándolas.

Este es, a mi entender, el parásito más horrible del universo y la prueba viviente de que un apocalipsis zombi es perfectamente posible: sólo hay que esperar a que aparezca el parásito adecuado (virus, bacteria, hongo o idea) que nos aseste el golpe de gracia.

Sin embargo, otras personas consideran que el parásito más horrible es el de la malaria, así que ahora no nos queda más remedio que hablar de la malaria y ver a dónde nos lleva todo esto.

La malaria es una enfermedad causada por un patógeno un poco distinto de los que vengo hablando en los otros capítulos, porque es, como dije, un parásito. Uno muy lindo, por cierto: parece un gusanito estilizado. Igual que las bacterias, es unicelular, es decir, está compuesto por una sola célula, pero en este caso, bastante más grande: de hecho, es como un animal, pero muy chiquito, un protozoo. Se transmite por la picadura de un mosquito y se conocen cinco especies del parásito que causan la enfermedad en humanos: Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesi, Plasmodium falciparum y la más antigua, Plasmodium vivax. Estas dos últimas son las más peligrosas para los humanos.

Después de que el mosquito infectado pica a un hospedador, el parásito se reproduce en las células de su hígado. Porque una de las particularidades que tiene este bonito parásito es que sólo puede reproducirse dentro de las células de mamíferos y aves. Después de un tiempo, las células hepáticas del mamífero (pongamos, para el ejemplo, que esto ocurre en un mamífero), ahora llenas del parásito, explotan y liberan el Plasmodium al torrente sanguíneo. En la sangre, el Plasmodium se reproduce. Particularmente, lo hace en los glóbulos rojos, que, luego de un tiempo, también revientan por la cantidad de parásitos que contienen. Ahora, el mamífero huésped infectado puede transmitirle el parásito nuevamente a otro mosquito que lo pique y se alimente de su sangre, completando el ciclo. Es la alta circulación de parásitos en sangre la que genera los síntomas de la enfermedad, que incluyen fiebre, vómitos y escalofríos. Por lo tanto, estos síntomas se manifiestan de manera cíclica dependiendo del tiempo que les tome a las distintas especies de parásitos reproducirse y hacer reventar las células en las que se encuentran.

Para colmo, estos síntomas son bastante comunes y podemos encontrarlos en muchas otras patologías. Esta es una complicación poco trivial: hace que la malaria se vuelva difícil de diagnosticar y, por lo tanto, difícil de tratar, ya que cuanto más tiempo pasa, más se reproduce el parásito en la sangre. De hecho, una de las herramientas más eficientes para diagnosticar malaria es el uso de microscopía, para lo cual se necesita personal entrenado y equipos caros, de difícil acceso en muchas de las zonas donde es endémica.

En el mundo, en toda nuestra historia, vivieron alrededor de 100.000 millones de personas, y algunas hipótesis sostienen que la mitad de ellas murió de malaria. Esto la convierte en una de las principales protagonistas de la historia de la humanidad.2Sin ir más lejos, ocho presidentes estadounidenses tuvieron malaria. Entre ellos Roosevelt, pero no Franklin Delano (el que se agarró gripe española y poliomielitis y se terminó muriendo de otra cosa), sino Theodore. Si bien no hay registros que nos indiquen dónde surgió, existen evidencias de malaria en momias de hace 5000 años, y sabemos que, junto con otras epidemias, anduvo dando vueltas por el Imperio romano en la época en la que este tenía los días contados.

En italiano antiguo, mal aria quería decir mal aire, y se la llamaba así porque se creía que la causaba el aire de los pantanos, particularmente en verano. Todavía faltaban varios cientos de años para conocer que, como ya dije, la causa son protozoos transmitidos por los mosquitos del género Anopheles. Pero hay que admitir que la intuición de los romanos muy mal no andaba, porque el aire de los pantanos estaba lleno de mosquitos.

Además del nombre, surgieron en Roma algunos remedios contra la enfermedad, como consumir hígado de un ratón de siete años,3Los ratones en la naturaleza viven aproximadamente dieciocho meses, por lo que encontrar uno de siete años en la antigua Roma, me imagino que era todo un desafío. Tal vez se referían a un ratón muerto conservado durante todo ese tiempo. O tal vez tenían una política laxa respecto a la fecha de vencimiento de ratones medicamentosos. o una combinación de vino, huevos de gallina y pulgas. Pero, a mi criterio, el mejor tratamiento consistía en colgarse del cuello un papiro con una inscripción que, decían, ahuyentaba esos (y otros) malos aires: Abracadabra.

Dudo mucho de que la inscripción haya funcionado. Por suerte, hoy se conocen varios tratamientos contra la enfermedad, mucho más efectivos y que tienen una historia hermosa.

Los pueblos originarios americanos, particularmente los andinos, usaban la corteza de un árbol, llamado “cinchona”, como un relajante muscular para tratar temblores. Aunque lo cierto es que en quechua al árbol se le decía de otra manera y ese nombre llegó a nosotros por culpa de la esposa del virrey de Perú, la condesa de Chinchón.

Resulta que una vez un doctor peruano curó a la condesa, que andaba con fiebre, utilizando la corteza del árbol. Entonces, la condesa, muy feliz, se llevó con ella esta cura “mágica” cuando volvió a Europa. No fue la única, de hecho los jesuitas también la llevaron, pero en 1724 el botanista sueco Carl Linneo,4Nuestra mayor deuda con Linneo es esta: cuando su amigo Anders Celsius le mostró su nueva tabla para medir las temperaturas, Linneo la observó y le recomendó que fuera exactamente al revés. En la escala original de Celsius, el agua hervía a los 0° y se congelaba a los 100°. el padre de la taxonomía, llamó al árbol “cinchona” en honor a ella. Lo terrible es que lo escribió mal, porque ella era la condesa de Chinchón y él le puso “cinchona”, generando una de mis confusiones preferidas de la historia de la ciencia. Pero no la única, porque hay otra gran confusión de la historia de la ciencia que también tiene que ver con la corteza de cinchona: la cuestión es que de la corteza del árbol se extrae la quinina, que sirve para tratar temblores, y los temblores son uno de los síntomas de la malaria (generalmente producto de la fiebre, aunque la malaria también puede causar convulsiones). Por lo tanto, en el siglo xvii, una vez introducida la quinina en Europa, se la empezó a probar como tratamiento de esa enfermedad. Y fue realmente eficiente. Lo que no se sabía era cómo funcionaba, y esa duda la intentó resolver Samuel Hahnemann, que no encontró mejor forma de averiguarlo que consumirla él y ver qué pasaba.

La confusión ocurrió cuando Hahnemann preparó la dosis. Por razones que no conozco, tomó mucha más quinina que lo que se acostumbraba... y se intoxicó. Esa intoxicación le produjo fiebre y vómitos, síntomas que también da la malaria. Entonces Hahnemann dijo algo así como “esta sustancia cura la malaria, pero si la tomo en grandes cantidades, me genera la enfermedad”. Y, como quien toma velocidad en una pendiente resbaladiza, extrapoló el siguiente razonamiento: “entonces, al diluir cualquier agente que causa una enfermedad, es posible curarla”. Escribió sus resultados en 1810 y así nació la homeopatía, área que nunca en su historia logró obtener evidencia científica de su funcionamiento.

Pero mientras la cinchona se hacía cada vez más famosa como tratamiento para la malaria, Europa seguía invadiendo territorios en África y Asia, donde esta enfermedad era endémica. Para ese entonces, ya se sabía que la quinina no sólo servía para tratar la malaria, sino que se podía usar como tratamiento preventivo, por lo que en 1848 el Imperio británico abasteció de quinina a sus tropas en India, donde la malaria era un problema bastante grande.

Pero claro, nunca nada es tan fácil: la quinina era muy amarga y los valientes soldados no la tomaban porque les parecía desagradable. Y, entonces, se seguían contagiando.

La estrategia para lidiar con esto fue otra idea brillante, o capaz no tanto: agregarle alcohol. Empezaron a mezclar la quinina con gin y, de repente, ya no era tan desagradable. Un poco porque estaban borrachos, otro poco porque, al parecer, al mezclar quinina y alcohol se genera una solución con cierto sabor dulce. Habían inventado el gin tonic.

De hecho, el principal componente del agua tónica que tomamos hoy es la quinina. Igual, por ley, el agua tónica que consumimos no puede tener más de un décimo de gramo de quinina por litro, mucho menos que la dosis efectiva antimalaria y muchísimo menos que lo que tomó Hahnemann cuando inventó la homeopatía.

Otra cosa maravillosa sucedió con la quinina unos años después, en 1856. William Perkin, un estudiante de Química de 18 años de edad, estaba tratando de generar quinina sintética en el laboratorio. En esa época, conseguir la quinina naturalmente, del árbol, era cada vez más difícil, y los esfuerzos por tratar de cultivar cinchona fuera de América no daban frutos, o cortezas, para ser estrictos.5Perdón. En un experimento que consideró fallido, William logró un residuo oscuro en el fondo de una olla. Ya cuando se disponía a descartarlo, se acercó a mirarlo mejor y vio que, en realidad, era de color violeta. No había descubierto una forma de obtener quinina, pero sí el primer colorante artificial para ropa. Hasta ese momento, la ropa se teñía sólo con colorantes naturales y el violeta era muy difícil de conseguir: se obtenía solamente del moco glandular de un tipo de molusco y eso bastaba para que únicamente la aristocracia pudiera acceder a él. Así, William Perkin revolucionó el mundo de la moda. El primer derivado sintético de la quinina llegó recién 84 años después. Pero esa es otra historia.

Historia que, por supuesto, también voy a contar: la cloroquina fue el primer derivado de la quinina, desarrollado artificialmente en 1940. En 1945, se descubrió que, modificando su estructura mediante una hidroxilación (una reacción química sencilla), la hidroxicloroquina es mejor tolerada y menos tóxica. Así se convirtió en el principal medicamento antimalaria, que hoy en día se sigue utilizando, aunque se combina con otros antiparasitarios.6Entre ellos, la mefloquina, que tiene un efecto adverso bastante peculiar: puede provocar alucinaciones. Al ser una enfermedad de mayor prevalencia en países de bajos ingresos, la industria farmacéutica no encuentra muchos incentivos para generar mejores soluciones, y la malaria sigue siendo actualmente un problema de salud pública a nivel mundial. En 2018, provocó aproximadamente 228 millones de casos (el 94%, en África), y murieron 411.000 personas. Aún hoy el diagnóstico de esta enfermedad es complejo y existen pocas herramientas para hacerlo.

Durante la pandemia de COVID-19, luego de resultados en pruebas in vitro, la hidroxicloroquina logró nuevamente la fama. Incluso hubo presidentes que la tomaron frente a las cámaras, afirmando que era efectiva. Hubo también trabajos científicos en los que se demostraba que no lo era y trabajos científicos que refutaban a los anteriores. Estados Unidos, mientras tanto, acopió gran parte de los lotes disponibles en el mundo de esta droga aunque, cuando escribo esto, hacia fines del año 2020, aún no se demostró su efectividad.

Stephen Crohn7Existe una enfermedad autoinmune, la enfermedad de Crohn, que afecta el sistema digestivo. No se sabe muy bien por qué ocurre, pero es más común de lo que pensamos. Y si bien al día de hoy se siguen probando terapias, aún no tiene tratamiento específico. La describió por primera vez el médico Burrill Bernard Crohn, quien murió a los 99 años, pero antes tuvo dos hijos y siete nietos. Uno de esos nietos era Stephen. fue un artista que vivió en Estados Unidos. En 1994 estaba seguro de haberse contagiado VIH porque había tenido relaciones sin protección con personas que, después supo, eran VIH positivo. Incluso su pareja estable fue una de las primeras personas que falleció por complicaciones asociadas al sida. Pero Stephen se hizo varias veces los test y el resultado fue siempre el mismo: negativo. Esto llamó la atención del médico Bill Paxton, quien decidió estudiar qué era lo que diferenciaba a Stephen del resto de los pacientes. La clave la obtuvo cuando secuenció un gen que, hoy se sabe, es el correceptor que el virus necesita para entrar a las células donde se va a reproducir. Resultó que Stephen tenía la mutación Delta 32 en el gen de ese correceptor, una mutación que provoca que el virus no se pueda adherir a la célula. Y si un virus no se adhiere, no puede entrar. Esto sólo podía significar una cosa: Stephen era inmune al virus del VIH. Lamentablemente, esta mutación la tiene menos del 1% de la población.

¿Por qué cuento la historia de Stephen? Porque algo similar pasa con la especie Plasmodium vivax, que está dispersa en todo el mundo salvo en África Central, donde prácticamente toda la población posee una mutación que inhibe la expresión de la proteína Duffy, que se expresa en la membrana de los glóbulos rojos y funciona como receptor de Plasmodium vivax en esas células. Esa mutación impide que Plasmodium pueda entrar a la célula, por lo que no puede completar su ciclo de vida. Basándonos en la teoría de Darwin (y de Wallace, no se olviden), podemos conjeturar que la malaria funcionó como presión de selección a tal punto que hizo que prácticamente toda la población africana, donde se originó Plasmodium vivax, tuviera esa mutación. Igual, esta especie sigue existiendo porque se “escapó” de África y, actualmente, es la variante de malaria que está más dispersa geográficamente.

Y, de nuevo, algo similar sucede con la talasemia, una enfermedad que afecta la forma de los glóbulos rojos. La talasemia está particularmente difundida en varias partes del mundo debido a que, a pesar de generar enfermedad en humanos, también impide que Plasmodium se desarrolle en los glóbulos rojos.

La malaria es la primera enfermedad que se descubrió que podía ser transmitida por mosquitos, cuando el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran lo describió en 1880. Y eso fue importantísimo porque, recién ahí, la comunidad científica decidió escuchar a otro médico, Carlos Finlay, que hacía años sostenía que el mosquito era el agente transmisor de otra enfermedad terrible, la fiebre amarilla.

Así, la humanidad empezó a despertarse ante una verdad tremenda: que no son los osos, ni los leones, ni las ballenas blancas gigantes, sino el mosquito el animal que más humanos mata, justamente por transmitir estas enfermedades. De hecho, este es un momento tan bueno como cualquier otro para hacer un ranking de los animales más mortíferos. Este ranking puede variar según qué fuente se consulte, pero si me preguntan a mí, la cosa quedaría más o menos así:

5⁰ Caracoles, porque transmiten un parásito mortífero.
4⁰ Perros, porque transmiten rabia.
3⁰ Serpientes, no por nada.
2⁰ Humanos, porque claro.
1⁰ Mosquitos, por las razones que ya expliqué.

Esto demuestra que el miedo rara vez tiene que ver con los datos. Les tenemos muy poco miedo a los caracoles y, sin embargo, les tenemos mucho más miedo a los dinosaurios, como sabe cualquier persona que haya visto Jurassic Park. Y los pobres dinosaurios nunca jamás mataron a ningún ser humano. Al menos en el mundo real.

A esta altura del milenio es posible que haya que aclarar esto para los lectores más jóvenes: Jurassic Park es una película estrenada en 1993 que probablemente haya marcado a una generación entera con su fascinación por los dinosaurios. La dirigió Steven Spielberg y la música, tremendamente icónica, es del increíble John Williams, que también musicalizó, por ejemplo, Star Wars, Tiburón y Mi pobre angelito, entre muchas otras. De hecho, es la segunda persona con más nominaciones al Óscar de la historia: 52 nominaciones (para los que dicen que no pongo datos exactos). Las escenas donde aparecen los dinosaurios sólo ocupan quince minutos en toda la película, pero tardaron años en prepararse. Y diez de esos quince minutos fueron realizados utilizando robots de tamaño real. Miembros de la producción han contado que tenían que avisar cuando los encendían porque, a pesar de saber que se trataba de robots, muchas personas en el rodaje les tenían miedo.

El fundamento científico de la trama de Jurassic Park es que, a partir de un mosquito conservado en ámbar que había picado a un dinosaurio, pudo reconstruirse el genoma de ese dinosaurio. Esto es algo imposible por muchas razones, pero más que nada porque desde leer un genoma hasta tener una célula de un animal extinto hace decenas de millones de años, hay un trecho muy largo.

Pero aunque no nos dieron dinosaurios vivos, los insectos conservados en ámbar nos han dado bastantes respuestas, y una de ellas, obvio, tiene que ver con la malaria. En 2016, un grupo de investigadores de Berkeley, California, encontró conservado en ámbar un pequeño insecto mordedor del género extinto Protoculicoides, que data de mediados del Cretácico (es decir, de entre 165 a 68 millones de años de antigüedad). Se cree que este insecto estuvo infectado con malaria, dado que se pueden observar en el ejemplar estructuras similares a las del parásito que la causa.8También, en el año 2019 se encontraron cucarachas conservadas en ámbar, datadas en 90 millones de años de antigüedad, en las cuales se podía observar claramente una deformación de las alas. Esta deformación es similar a la que provocan, en mosquitos, los virus de la familia Flaviviridae, en la cual se ubica, entre otros, la fiebre amarilla, la segunda enfermedad que se descubrió que era transmitida por la picadura de mosquitos. Al parecer, esta idea extraña y muy difícil de creer hacia fines del siglo xix —que los insectos pueden transmitir enfermedades— es moneda corriente en la naturaleza desde hace bastante tiempo. Esto, según los investigadores, parece indicar que los orígenes de la malaria se remontan a, al menos, 100 millones de años de antigüedad. Esto, a su vez, indicaría que los dinosaurios convivieron con la malaria y, si bien no fue esta enfermedad la que los terminó extinguiendo, sí podría haber matado a unos cuantos ejemplares. La existencia de la malaria en aves (consideradas la forma moderna de los dinosaurios) es una evidencia más a favor de esta hipótesis.

Analizando el comportamiento de las hembras de mosquitos Anopheles infectadas con malaria, se observó no hace mucho que, cuando el mosquito tiene las glándulas salivales llenas del parásito —es decir, cuando su picadura inevitablemente va a transmitir la enfermedad—, su comportamiento se altera: se vuelve mucho más persistente en su búsqueda de blancos para picar e incluso pica significativamente más veces. Esos mecanismos, como los de la hormiga zombi que conté al principio, son probablemente los que ayudaron a perpetuar la enfermedad a través de tantos millones de años. Y los que me hacen pensar que un escenario donde un parásito encuentra la forma de controlar nuestro comportamiento y nos convierte a todos en zombis agresivos no es imposible. Es, claro, poco probable. Pero como dije, el miedo rara vez tiene que ver con los datos.

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